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　　国家药监局关于发(fa)布(bu)医疗器械注册质量管理(li)体(ti)系

　　核查(cha)指南(nan)的通告（2020年 第19号）

　　为加强医疗(liao)器(qi)(qi)械(xie)产品注(zhu)册工作(zuo)的监(jian)督和指导(dao)，进一步提(ti)高医疗(liao)器(qi)(qi)械(xie)注(zhu)册质量管理体(ti)系核(he)查(cha)工作(zuo)质量，国家药品监(jian)督管理局组织制定了(le)医疗(liao)器(qi)(qi)械(xie)注(zhu)册质量管理体(ti)系核(he)查(cha)指南（见附件），现(xian)予发布。

　　特此通告。

　　附件：医疗器械注册质量管理体系核查指南

　　国家药监局

　　2020年3月10日

　　附件

　　医疗(liao)器械注册质量(liang)管理体系核查指南

　　一、目的和依据

　　为加强医疗器械(xie)产品(pin)注册工作的(de)监督(du)和(he)指导，进一步提高医疗器械(xie)注册质量(liang)(liang)(liang)管(guan)理(li)体系(xi)核(he)查工作质量(liang)(liang)(liang)，根据(ju)《医疗器械(xie)注册管(guan)理(li)办(ban)(ban)法》《体外(wai)诊断试剂注册管(guan)理(li)办(ban)(ban)法》《医疗器械(xie)生产质量(liang)(liang)(liang)管(guan)理(li)规范》及其(qi)附录(lu)，制(zhi)定本指南(nan)。

　　二、适用范围

　　本指南适(shi)用(yong)于医(yi)(yi)疗器(qi)械监管部门对第(di)二类、第(di)三类医(yi)(yi)疗器(qi)械注册质量管理体系现场核(he)查。

　　三、基本原则

　　（一）应当在遵循《医疗器械生产质量管理规范(fan)》及其附(fu)录的前提(ti)下使用本指南。

　　（二）医(yi)疗器(qi)械(xie)注(zhu)(zhu)册申请人（以(yi)下(xia)简(jian)称(cheng)申请人），应当建立与产品实现(xian)过程(cheng)相适应的(de)质量管理(li)体系，确保其在医(yi)疗器(qi)械(xie)全生命周期(qi)管理(li)过程(cheng)中有效运行，保证(zheng)设计开发、生产等过程(cheng)数据(ju)真实可(ke)靠、完整、可(ke)追溯(su)，并与注(zhu)(zhu)册时提(ti)交的(de)全部注(zhu)(zhu)册申报资料一致。

　　（三）应当结合注(zhu)册申(shen)报资(zi)料，重点关注(zhu)与产品研制、生(sheng)产有关的设计开(kai)发、采购、生(sheng)产管理、质量控(kong)制等内容，以及真实性(xing)核(he)查要求(qiu)。

　　（四）核(he)查(cha)(cha)结(jie)论按照《境内第三类医疗器械(xie)注(zhu)册质量(liang)管(guan)理体(ti)系核(he)查(cha)(cha)工作(zuo)程序（暂行）》的要(yao)求，分(fen)为通(tong)过(guo)核(he)查(cha)(cha)、未通(tong)过(guo)核(he)查(cha)(cha)、整改后(hou)通(tong)过(guo)核(he)查(cha)(cha)、整改后(hou)未通(tong)过(guo)核(he)查(cha)(cha)4种情形。

　　四、重(zhong)点核查内(nei)容

　　（一）机构与(yu)人员

　　应当(dang)配备与(yu)产(chan)品(pin)要(yao)求相适应的医疗器械设计研发(fa)人员，人员应当(dang)具有(you)与(yu)所(suo)开发(fa)产(chan)品(pin)相适宜的专业知识、工作技(ji)能。

　　（二(er)）厂房(fang)、设(she)施(shi)、设(she)备

　　1.产品设(she)计和(he)开发(fa)应(ying)当(dang)在适(shi)宜的(de)厂(chang)房与设(she)施(shi)进(jin)行，用于检验和(he)临床试验样(yang)品生(sheng)产的(de)厂(chang)房与设(she)施(shi)，应(ying)当(dang)满足研发(fa)与生(sheng)产产品的(de)质量控(kong)制要求(qiu)。

　　2.应当配备(bei)(bei)与(yu)申报注(zhu)册(ce)产品(pin)相(xiang)适(shi)应的(de)场所、设(she)备(bei)(bei)和仪器，包括用于注(zhu)册(ce)检验(yan)和临(lin)床(chuang)试(shi)验(yan)的(de)样品(pin)试(shi)制的(de)生产和检测设(she)备(bei)(bei)，设(she)备(bei)(bei)能(neng)力应当能(neng)满足(zu)样品(pin)试(shi)制要(yao)求。

　　3.申报(bao)注册(ce)质量(liang)管理体系核查的生产地址应当保留用于注册(ce)检验和临床试验的样品试制的厂房与设施，并满(man)足试制量(liang)、型号(hao)规(gui)格的要(yao)求。

　　（三）文件管理

　　1.设计(ji)和开(kai)(kai)发原始资料应当纳入(ru)文(wen)件(jian)管理(li)。申请(qing)人应当保(bao)(bao)留产品设计(ji)开(kai)(kai)发或技术转让后验证的(de)(de)研究(jiu)数(shu)据，确(que)保(bao)(bao)数(shu)据的(de)(de)真实性(xing)、完整性(xing)和可追(zhui)溯性(xing)；除直接输出的(de)(de)试验数(shu)据外，还应当保(bao)(bao)留设计(ji)开(kai)(kai)发过(guo)程中(zhong)的(de)(de)辅助记(ji)录(lu)，如主(zhu)要物料领(ling)用记(ji)录(lu)、仪器设备使用记(ji)录(lu)、称量记(ji)录(lu)、配制记(ji)录(lu)等，确(que)保(bao)(bao)设计(ji)和开(kai)(kai)发过(guo)程的(de)(de)可追(zhui)溯性(xing)。

　　2.对(dui)于委(wei)托(tuo)生(sheng)产样(yang)品的(de)情形，申请(qing)人应(ying)当(dang)确(que)保(bao)受托(tuo)方(fang)(fang)的(de)文件符(fu)合委(wei)托(tuo)方(fang)(fang)质量(liang)管(guan)理体系相(xiang)关要求，并有(you)效(xiao)控制，包括移交的(de)相(xiang)关研发资料和技术(shu)文件。

　　（四）设计和开发

　　医(yi)疗器械设(she)(she)计(ji)和(he)开发文档(dang)应(ying)当源于设(she)(she)计(ji)开发评审、验证(zheng)、确认和(he)设(she)(she)计(ji)转换活动的(de)相(xiang)(xiang)关文件，包含设(she)(she)计(ji)开发程序、开发计(ji)划及(ji)建立的(de)记录，应(ying)当保证(zheng)对历次设(she)(she)计(ji)开发最(zui)终输(shu)出过程及(ji)其相(xiang)(xiang)关活动的(de)可追溯性。

　　1.设计和开发输入一(yi)般(ban)应(ying)当包括法律(lv)法规、国(guo)家标(biao)准(zhun)、行业标(biao)准(zhun)、国(guo)内外指(zhi)南文件(jian)、参考物质、标(biao)准(zhun)品(pin)或同(tong)类产品(pin)技(ji)术指(zhi)标(biao)、产品(pin)风险等，同(tong)时输入应(ying)当包含明确的适(shi)用范(fan)围。

　　2.设计(ji)和(he)开发输出应(ying)(ying)当(dang)符合用户需求(qiu)和(he)产(chan)品(pin)设计(ji)需求(qiu)，应(ying)(ying)当(dang)关注产(chan)品(pin)适用范围、功能性、安全(quan)性、有效性、质量(liang)可控性。

　　无(wu)源医(yi)疗器械(xie)应当(dang)重点关(guan)注(zhu)原(yuan)材料(liao)(liao)组(zu)分要(yao)求、原(yuan)材料(liao)(liao)的(de)理化特性和(he)生物(wu)相容性等(deng)要(yao)求，非一次性使(shi)用无(wu)菌产(chan)品(pin)在(zai)进(jin)行重复灭菌时(shi)原(yuan)材料(liao)(liao)应当(dang)符(fu)合的(de)性能要(yao)求及可耐受重复灭菌的(de)研(yan)究结(jie)果。

　　体外(wai)诊(zhen)断试剂应(ying)当重点(dian)关注原(yuan)(yuan)材料的(de)供应(ying)商（生产商）信息(xi)，唯一性(xing)追(zhui)溯信息(xi)（如克隆号、核(he)酸序列(lie)、产品(pin)追(zhui)溯编码等(deng)），主要原(yuan)(yuan)材料质量(liang)控制(zhi)要求和方法，工艺配方，质控品(pin)制(zhi)备方法及(ji)质量(liang)控制(zhi)方法，以(yi)及(ji)所需设备仪器等(deng)。核(he)查(cha)生产工艺过程、反应(ying)体系如溶液配制(zhi)、抗体包被过程、实(shi)验过程等(deng)的(de)确定过程、确定依(yi)据、实(shi)验数据等(deng)。

　　动(dong)(dong)物(wu)(wu)源(yuan)医(yi)疗器械(xie)应当重(zhong)点关(guan)注(zhu)动(dong)(dong)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)种属(shu)（若风险(xian)与(yu)品(pin)系(xi)有(you)关(guan)还需(xu)明确品(pin)系(xi)）、地理(li)来源(yuan)（对无法(fa)确定地理(li)来源(yuan)的(de)(de)(de)种属(shu)，提供(gong)来源(yuan)动(dong)(dong)物(wu)(wu)生(sheng)存期间的(de)(de)(de)识别与(yu)追(zhui)溯(su)要(yao)求）、年龄（与(yu)风险(xian)有(you)关(guan)时适用，例(li)如动(dong)(dong)物(wu)(wu)对自然发生(sheng)的(de)(de)(de)传播性海绵状脑病的(de)(de)(de)易感性）、取材部(bu)位和组织的(de)(de)(de)类型、动(dong)(dong)物(wu)(wu)及(ji)取材组织健康状况的(de)(de)(de)要(yao)求。

　　3.设计(ji)转(zhuan)换活动的记(ji)录应当表明设计(ji)和(he)开(kai)(kai)发输出(chu)在成为(wei)最终产品(pin)规范前得到验(yan)证，并保(bao)留验(yan)证记(ji)录，以(yi)确保(bao)设计(ji)和(he)开(kai)(kai)发的输出(chu)适于生产。设计(ji)转(zhuan)换过(guo)程中，应当重(zhong)点关(guan)注工艺研究及其确定工艺的试验(yan)数据(ju)、时间。

　　无源医疗(liao)器(qi)械(xie)应当重点关注主要原(yuan)材料(liao)的(de)加工性能、工艺流程、残留物(wu)控制、化学反应的(de)可控性等。

　　体外诊断试(shi)(shi)剂应(ying)(ying)当(dang)(dang)重点关注生产过程中过程参数的确定(ding)依据，小(xiao)试(shi)(shi)产品(pin)与大批(pi)量(liang)生产产品(pin)是否存在(zai)性(xing)能(neng)差异、批(pi)间一致性(xing)。应(ying)(ying)当(dang)(dang)关注原材料的性(xing)能(neng)、工艺流程、产品(pin)性(xing)能(neng)、产品(pin)和(he)原材料质量(liang)控制(zhi)方(fang)法(fa)、量(liang)值传递(di)方(fang)法(fa)等。

　　4.设计(ji)和开发验(yan)证(zheng)(zheng)时，应当保存验(yan)证(zheng)(zheng)活动的详细原始(shi)数(shu)据记(ji)录，包括测试(shi)方案、每一步的样(yang)本(ben)处理、所用仪器设备使用记(ji)录、测试(shi)报告等。

　　生产工(gong)艺的验(yan)证和确(que)认应当(dang)重点关注产品(pin)(pin)有(you)效期或重复使用次(ci)数(shu)的验(yan)证记录(lu)、产品(pin)(pin)说明(ming)书和最小销售单元标签的设计(ji)记录(lu)、产品(pin)(pin)的包(bao)(bao)装(zhuang)设计(ji)及包(bao)(bao)装(zhuang)完(wan)整性验(yan)证的记录(lu)等。

　　体外诊断(duan)试(shi)剂应(ying)当重(zhong)点关注多批产品详(xiang)细的(de)(de)实验(yan)(yan)数据，实验(yan)(yan)结果(guo)应(ying)当符(fu)合输(shu)出(chu)的(de)(de)技术指标要(yao)求，保留详(xiang)细完整的(de)(de)验(yan)(yan)证数据记录。

　　5.设(she)(she)计和开发(fa)更(geng)(geng)改(gai)(gai)包括产品更(geng)(geng)改(gai)(gai)、引用文件更(geng)(geng)新(xin)、设(she)(she)计转(zhuan)换的更(geng)(geng)改(gai)(gai)（如设(she)(she)备、原料供应商、工艺、环境等(deng)）、来自外部的更(geng)(geng)改(gai)(gai)要求（检验(yan)、动物实(shi)验(yan)、临床试验(yan)、技(ji)术审评(ping)更(geng)(geng)改(gai)(gai)意见(jian)）、强制(zhi)性医(yi)疗器械标准变化引发(fa)的更(geng)(geng)改(gai)(gai)等(deng)，应当(dang)重点关注申请人是否对更(geng)(geng)改(gai)(gai)进行了(le)风险评(ping)估、验(yan)证或确认。

　　若(ruo)检(jian)验(yan)机构对受检(jian)样品提出了整改要求，应当在设计开(kai)发过程(cheng)中落实、验(yan)证并(bing)确认(ren)整改措施(shi)的有效(xiao)性(xing)，并(bing)保留相关(guan)记录。

　　（五）采购

　　1.送(song)检(jian)产品(pin)(pin)及临(lin)床试(shi)验(yan)样品(pin)(pin)所需的(de)原材料(liao)（包括与(yu)产品(pin)(pin)直接接触的(de)包材、软件(jian)或(huo)服务）应当(dang)具有(you)合法来(lai)源证(zheng)明（如供货协议、订单(dan)、发票、入(ru)(ru)库单(dan)、送(song)货单(dan)、批(pi)准证(zheng)明性(xing)文件(jian)复印件(jian)等）。主(zhu)要原材料(liao)购入(ru)(ru)时(shi)(shi)间或(huo)供货时(shi)(shi)间应当(dang)与(yu)样品(pin)(pin)试(shi)生产时(shi)(shi)间对应，购入(ru)(ru)量应当(dang)满足样品(pin)(pin)试(shi)生产的(de)需求，应当(dang)有(you)检(jian)验(yan)报告。

　　2.关键部件(jian)和元器(qi)件(jian)、产品(pin)预期与人体(ti)接(jie)触部分的原(yuan)材料的采购控制记录应当符合产品(pin)设计需求(qiu)并可追溯。

　　3.体(ti)外诊断(duan)试(shi)剂质控(kong)品、校(xiao)准品、企业参考品的(de)原材料采(cai)(cai)购如涉及人(ren)体(ti)来(lai)源的(de)样本，应(ying)当重点关注(zhu)相应(ying)原料的(de)检(jian)测(ce)方法、检(jian)测(ce)过程、检(jian)测(ce)数据和(he)检(jian)测(ce)记录(lu)，同(tong)时关注(zhu)生物安全性(xing)的(de)检(jian)测(ce)记录(lu)。其他原材料的(de)采(cai)(cai)购应(ying)当有采(cai)(cai)购合同(tong)或采(cai)(cai)购记录(lu)。

　　4.现(xian)行法规已有明(ming)确(que)规定的(de)，根据(ju)产(chan)(chan)品(pin)(pin)技(ji)术要(yao)求(qiu)附录，涉及主(zhu)要(yao)原材(cai)(cai)料及供应商(shang)要(yao)求(qiu)的(de)，查(cha)看供应商(shang)是否为原材(cai)(cai)料的(de)生(sheng)产(chan)(chan)商(shang)，如技(ji)术要(yao)求(qiu)中的(de)供应商(shang)不是原材(cai)(cai)料的(de)生(sheng)产(chan)(chan)商(shang)，可根据(ju)原材(cai)(cai)料出厂检验(yan)报告(gao)核实原材(cai)(cai)料的(de)生(sheng)产(chan)(chan)商(shang)，着重核查(cha)在多(duo)批产(chan)(chan)品(pin)(pin)的(de)生(sheng)产(chan)(chan)过(guo)程中原材(cai)(cai)料生(sheng)产(chan)(chan)商(shang)是否发生(sheng)变化，如发生(sheng)变化是否进行过(guo)变更注册。

　　变(bian)更过程中(zhong)如(ru)果原(yuan)材料生产(chan)商发(fa)生变(bian)化，原(yuan)材料本身如(ru)抗(kang)原(yuan)（来源、氨(an)基酸(suan)序列(lie)、构(gou)象等）、抗(kang)体（来源、细(xi)胞株等）、引物探针序列(lie)等不(bu)应发(fa)生变(bian)化。

　　（六）生产

　　1.动(dong)物源(yuan)性(xing)医疗器械，应当核(he)查灭活(huo)和(he)去除病毒(du)和(he)/或传染性(xing)因子工艺和(he)降低动(dong)物源(yuan)性(xing)材料免疫原性(xing)的方(fang)法和(he)/或工艺。

　　2.注册检验、临床试验研究(jiu)所(suo)用样品的批（台）记录，应当(dang)有可(ke)追(zhui)溯性。检验报告中的送检样品批号(hao)(hao)(hao)（编(bian)号(hao)(hao)(hao)/序列号(hao)(hao)(hao)等(deng)(deng)）及规格型号(hao)(hao)(hao)、送检时间(jian)、检验依据、检验结论、关(guan)键原料和(he)/或部(bu)件等(deng)(deng)信(xin)息(xi)、校准物(wu)(wu)质(zhi)和(he)/或质(zhi)控物(wu)(wu)质(zhi)等(deng)(deng)信(xin)息(xi)，及后附检验样品照片、标签等(deng)(deng)信(xin)息(xi)，应当(dang)与生产(chan)批记录相符并可(ke)追(zhui)溯。

　　3.临床试验样品批(pi)号(hao)（编号(hao)/序列号(hao)等）及规格型号(hao)应当与生产批(pi)记录(lu)相符(fu)并(bing)可追溯。

　　4.体(ti)外(wai)诊断试(shi)剂应当(dang)核查多批产(chan)品(pin)的(de)(de)(de)生(sheng)产(chan)记(ji)录(lu)，包括不同工作液(ye)的(de)(de)(de)配制浓度、生(sheng)产(chan)工艺过(guo)程、过(guo)程质量控制等是否(fou)一(yi)致(zhi)且符合(he)设计输(shu)出的(de)(de)(de)要求，尤其是生(sheng)物(wu)活性(xing)材料的(de)(de)(de)浓度、活性(xing)应当(dang)确保稳定，符合(he)相(xiang)关标准。性(xing)能评估、注册检(jian)验(yan)样品(pin)和临床试(shi)验(yan)用样品(pin)应当(dang)是在符合(he)《医疗器械生(sheng)产(chan)质量管理规范》的(de)(de)(de)条件下(xia)生(sheng)产(chan)的(de)(de)(de)。应当(dang)关注原材料的(de)(de)(de)物(wu)料平(ping)衡(heng)。

　　（七）质量控制

　　1.应(ying)当保存注册检(jian)验、动物实验研究、临床试验研究所用样品(pin)(pin)的检(jian)验记(ji)录（含进货检(jian)验、过程检(jian)验和成品(pin)(pin)检(jian)验的检(jian)验记(ji)录、检(jian)验报告或者证书等），应(ying)当具(ju)有可追溯性(xing)。

　　2.体外诊断试剂溯源(yuan)过(guo)程应当合理，每(mei)批产(chan)品赋值过(guo)程及实(shi)验数(shu)据应当具有一(yi)致性。

　　3.原(yuan)材料进货检(jian)验的检(jian)测项(xiang)目(mu)应(ying)当符合产品(pin)技术要(yao)求中对(dui)(dui)原(yuan)材料要(yao)求，如不完全一致应(ying)当说明理(li)由，必要(yao)时(shi)对(dui)(dui)重要(yao)指标也(ye)应(ying)当进行验证。

　　4.应(ying)当核查半成(cheng)(cheng)品与(yu)成(cheng)(cheng)品检(jian)验(yan)项目及规(gui)程(cheng)，检(jian)验(yan)项目的设(she)置(zhi)应(ying)当科(ke)学(xue)合理(li)并提(ti)供依据。

　　5.应(ying)当能(neng)提供试(shi)制样(yang)品(pin)或留样(yang)品(pin)，样(yang)品(pin)试(shi)制数(shu)量和(he)规格型号应(ying)当能(neng)满足(zu)自(zi)测(ce)、注册检验和(he)临(lin)床(chuang)试(shi)验（临(lin)床(chuang)评价）的需要(yao)，样(yang)品(pin)去向(xiang)应(ying)当可(ke)追(zhui)溯(su)，并保存至注册核查(cha)之后。

　　五、样(yang)品真实(shi)性核查(cha)

　　（一）产(chan)品(pin)检(jian)(jian)验(yan)样(yang)品(pin)，包(bao)括送(song)(song)检(jian)(jian)样(yang)品(pin)批(pi)号(hao)(hao)(hao)（编号(hao)(hao)(hao)/序列号(hao)(hao)(hao)等(deng)）及规格型号(hao)(hao)(hao)、送(song)(song)检(jian)(jian)时间、检(jian)(jian)验(yan)依据、检(jian)(jian)验(yan)结论、关键原料和/或部件等(deng)信息(xi)、校准物质和/或质控物质等(deng)信息(xi)，检(jian)(jian)验(yan)样(yang)品(pin)照片、含独立软件发布版本信息(xi)的(de)照片、标签等(deng)信息(xi)，应当与生产(chan)批(pi)记录(lu)相符并可追溯。

　　（二）临床试验样品，包(bao)括临床试验样品批(pi)号(hao)(hao)(hao)（编号(hao)(hao)(hao)/序列(lie)号(hao)(hao)(hao)等）及(ji)规格(ge)型(xing)号(hao)(hao)(hao)应当与生产批(pi)记(ji)录(lu)相(xiang)符并可追溯。

　　（三）研制生产(chan)的样品批(pi)(pi)次及生产(chan)批(pi)(pi)号(hao)或产(chan)品编号(hao)、规(gui)格型号(hao)/包装规(gui)格、每批(pi)(pi)数(shu)量(liang)(liang)、送检样品和(he)临床试验样品批(pi)(pi)号(hao)及数(shu)量(liang)(liang)、留(liu)样品批(pi)(pi)号(hao)及数(shu)量(liang)(liang)、现存样品生产(chan)批(pi)(pi)号(hao)或产(chan)品编号(hao)及数(shu)量(liang)(liang)、主要原材料(liao)批(pi)(pi)号(hao)及数(shu)量(liang)(liang)等(deng)应当可追(zhui)溯。

　　（四）过程检验原始(shi)记(ji)录(lu)、出(chu)厂检验原始(shi)记(ji)录(lu)应当满足(zu)设计(ji)输出(chu)的(de)检验规程与产品技(ji)术要(yao)求的(de)规定(ding)。

　　（五）如需留样(yang)应当能查见留样(yang)产品(pin)，并保留样(yang)品(pin)台帐、留样(yang)观察记录(lu)。

　　（六）应当保留用于样品(pin)生产的(de)(de)原(yuan)材(cai)料采购(gou)(gou)(gou)记(ji)录(lu)(lu)，用于样品(pin)生产的(de)(de)批记(ji)录(lu)(lu)中(zhong)所记(ji)载的(de)(de)原(yuan)材(cai)料的(de)(de)采购(gou)(gou)(gou)记(ji)录(lu)(lu)，如原(yuan)料品(pin)名(ming)、型号(hao)规格、批号(hao)、材(cai)质(zhi)（牌号(hao)）、供应商（生产商）、质(zhi)量标准(zhun)及(ji)进货验(yan)(yan)收(shou)、采购(gou)(gou)(gou)凭证、出入库记(ji)录(lu)(lu)及(ji)台帐(zhang)等。采购(gou)(gou)(gou)记(ji)录(lu)(lu)的(de)(de)相关信息应当与注册检验(yan)(yan)报告中(zhong)载明的(de)(de)内(nei)容相一致(zhi)。

　　（七）真(zhen)实性(xing)核查(cha)包括(kuo)但不限于(yu)以上情况(kuang)，核查(cha)设(she)计(ji)开(kai)发(fa)过(guo)程合规和(he)真(zhen)实性(xing)应当全(quan)面、客观。